臭氧疗法在乳腺癌综合治疗中的应用

下诺夫哥罗德国立医学院肿瘤科

摘要

已经随访了52名乳腺癌女性，经组织学证实，年龄从40岁到60岁不等。32名患者与细胞抑制治疗一起接受了臭氧治疗。20名妇女正在接受常规多化疗。这些组根据年龄，疾病阶段和伴随病理学是相容的。臭氧疗法参与乳腺癌患者的复杂治疗有助于降低细胞抑制剂毒副作用的发生率和程度，改善其生活质量和免疫学参数，并显着增加抗氧化防御系统的活性。

介绍

近年来，许多经济发达国家的乳腺癌（BC）发病率不断上升。自1980-s开始以来，BC已成为女性中最常见的肿瘤病理学，在俄罗斯，它在恶性肿瘤中排名第一（17.4%），死亡率排名第二（13.7%）（4）。在俄罗斯，每天有102名妇女诊断出BC，其中50%是III-IV期的恶性肿瘤（3）。

癌症被认为是一种自由基病理。1998年，N.Emanuel（17）提到了肿瘤发展的典型法规，提出了自由基（FR）不仅在癌症发生的主要机制中而且在进一步的肿瘤发展中发挥重要作用的假设自由基氧化在恶性发展的发病机制中的重要作用后来被俄罗斯和国外的不同作者证实（9，10，14，15，20）。自由基和LP产物的数量根据肿瘤发展的阶段而变化。不能排除在疾病终末期发生的严重毒性事件是由体内水分氧化自由基的积累引起的（16，18）。

BC治疗中广泛使用的化疗和放疗机制的本质可以减少到自由基的释放。它们的过度积累对肿瘤和健康细胞的膜都有破坏作用，导致严重的代谢失衡，导致不同器官的功能紊乱。在这些条件下，应特别注意促氧化剂和抗氧化系统之间的协调相互作用，这是生物体对这些因素的生理抵抗力的重要指标（6，19）。然而，抗氧化防御（AOS）的内源性系统无法应对氧化过程的强化。发现肿瘤患者的AOS活性与健康人相比显着降低（2，11，12，）。AOS补偿能力的下降可能是由于抑制合成和增加其组分的消耗，以及氢和脂过氧化物阻碍其活性，以及由于微循环障碍和膜阻力引起的内源性抗氧化剂的复杂使用。

AOS和LP活性之间的不平衡导致接受常规治疗的患者发生严重中毒，加重其生活质量，并且经常需要停止治疗，从而影响其疗效（1）。

FR在肿瘤过程发展中的重要作用的概念为寻找新的抗癌和抗肿瘤药物以及纠正化学和放疗的毒副作用开辟了新的途径。将不同的抗氧化剂参与到肿瘤患者的复杂和联合治疗中似乎很有希望。在所有可用的抗氧化剂中，最好选择医用臭氧。臭氧对缺氧校正，改善代谢过程具有全身作用，它激活免疫反应和解毒能力，导致更好的血液流变学和微循环，纠正AOS状况（5，7，8，13，21）。

目前，臭氧疗法已成功用于治疗实践以及外科、产科、妇科和儿科。特别重要的是制定使用医用臭氧治疗肿瘤患者的计划和建议。

本研究的目的是评估臭氧疗法在乳腺癌患者复杂治疗中的疗效。

材料和方法

我们随访了52例年龄在40-65岁之间的乳腺癌患者，并进行了组织学确诊。所有患者都接受了常规治疗，包括乳房切除术、放疗、周期性多化疗。除了细胞抑制治疗外，32例患者接受了臭氧疗法，即静脉输注臭氧盐水，直肠吹气和臭氧水，20例患者完全接受常规多化疗。这些组根据年龄，疾病阶段和伴随病理学是相容的。根据国际分类TNM，两组中有60%具有肿瘤过程的III期和IV期。最常见的伴随病症是胃肠道疾病（慢性胃炎和慢性胆囊炎）和心血管系统疾病（高血压）。

对治疗的实验室控制包括评估血象和免疫图读数，生化血液分析。LP过程的强度通过dien和trien偶联物水平（DC和TC）以及Shiff base（SB）测量。通过脂质溶液在甲醇-己烷中吸收的紫外光谱估计DC和TC含量，波长分别为233nm和275nm。用荧光法（DL Fletcher，1973）测定SB含量，激发波长为365nm，发射波长为420nm。AOS活性由血浆中化学光和（S）指数、血浆中FR氧化过程的倾斜速率（tgά）计算，Imax反映了对LP的潜在容量和Imax/S系数。所有结果均通过使用БХЛ-06装置（俄罗斯）进行的诱导化学光化的方法获得。

通过间接免疫荧光与单克隆抗体对CD 4+浅表抗体的反应来评估免疫状态。CD8+ CD 38+， CD22+，CD 95+.此外，还估计了免疫球蛋白IgA，IgM，IgG的浓度。所有分析均在臭氧疗法过程之前和之后以及多化疗周期之后进行。

为了生产医用臭氧，使用了医用臭氧发生器«Квазар»，以适应纯氧分布系统。臭氧以臭氧盐水的形式用于静脉输注（0.9%NaCl溶液）。

结果和讨论

对50名乳腺癌患者的LP和AOS状况的估计表明，该值的变化取决于疾病的阶段。在I期患者中记录的最低SB水平（表I）。在第三阶段，它达到了最大值。在播散过程的女性中，SB指数与II期相似。

DC和TC指数变化不大。Imax、S、I/S的值在第一阶段最小，在第二阶段提高到最大值，然后随着过程的发展逐渐降低。
tgα水平的动态对应于SB含量的变化在III期上升到最大值，并在播散患者中下降到I期水平。

因此，如果在乳腺癌的初始阶段，我们可以观察到LP / AOS平衡，随着疾病的进程，LP过程开始占主导地位，而AOS正在失去其代偿能力。给予周期性多化疗导致AOS成分逐渐缺乏，因此有必要在化疗方案中添加抗氧化剂。

使用单克隆抗体估计患者的免疫状况。在细胞抑制治疗过程中，我们可以观察到由于CD 4 +细胞引起的T-淋巴细胞水平的降低。CD8+细胞的减少不太明显。CD 95+细胞的数量逐渐增加。这可以通过被细胞抑制剂损伤的细胞参与细胞凋亡来解释。同时可以观察到体液免疫的抑制，表现为CD22 +细胞和所有类型的免疫球蛋白浓度的降低。无论疾病阶段如何，免疫参数都会发生类似的变化。渐渐地发现患者出现免疫缺陷的缺血体征。在多化疗疗程之间，患者遭受急性细菌或病毒性疾病和慢性疾病（慢性胆囊炎，慢性肾盂肾炎，慢性支气管炎）的恶化。免疫缺陷临床症状的表现敦促使用具有免疫建模作用的其他药物。

多化疗的周期性疗程伴随着细胞抑制剂毒副作用的逐渐增长。由于安托环素抗生素的累积作用，心脏毒性升高。在治疗过程中，胃肠道疾病，肝毒性的发生率成比例增加。患者经常出现条件反射性呕吐，可能服用新药。血象读数显示贫血和白细胞减少事件增加。

因此，初步检查的结果规定了能够产生抗氧化，解毒和免疫校正作用的试剂的选择。同时该药剂不增加细胞抑制毒性，不具有消化不良或血液学副作用。我们认为，医用臭氧满足了所有这些要求。

臭氧疗法的使用使得24名患者（75%）的细胞抑制剂的全身非特异性活性显着降低，并减少了其他病例中多化疗的副作用，但它并没有完全消除它们臭氧疗法使患者更容易在多化疗过程中存活下来。他们的恶心和呕吐，腹泻，上腹部和大肠疼痛，心律失常和感染并发症较少。他们都注意到更好的食欲，睡眠，总体健康状况，工作和移动能力。一些患者表示受损侧手臂水肿和麻木减少，关节运动量增加。显然，在这种情况下，臭氧疗法的效果与微循环的改善有关。

对LP产品的分析显示，同时AOS激活时，SB含量（45.4%），DС（32.8%）和TC（48.1%）下降（表II）。血浆生物化学管腔分析显示S值降低21%，tgα增加66.3%，J max无变化。

表二.细胞抑制和臭氧治疗过程中乳腺癌患者LP和AOS参数的动力学

患者

免疫状态的估计证明臭氧疗法对免疫系统产生活化作用，CD4+细胞和免疫调节指数有增加的趋势。CD38+细胞内容物升高15.1%，CD22+和CD95+进入正常范围。IgM有双倍增加（治疗前0.68±0.05g/l和1.43±治疗后0.3g/l）。IgA和IgG的浓度趋于增加。

生化血液分析显示葡萄糖和尿素，总胆红素，直接和间接胆红素水平降低（表III）。氧化还原过程的改善通过丙氨酸和天冬氨酸转氨酶活性（Al – As -At）的标准化得到证实。

表三.乳腺癌患者在细胞抑制和臭氧治疗过程中生化参数的变化

患者

血图读数显示，臭氧效应类似于皮质类固醇的作用，白细胞增加。尽管使用了细胞抑制药物和臭氧降凝作用，但深部血小板减少症的发展和凝血图中的明显疾病没有记录。肛门细胞水平未超出正常范围。没有病例需要停止多化疗或臭氧疗法的过程并给予血液矫正药物。

在实验过程中收到的初步结果证明了臭氧增强细胞抑制剂作用的能力

对照组患者在细胞抑制治疗过程中表现出增加的疲劳综合征。他们抱怨虚弱，冷漠，失眠，工作能力下降，经常发作恶心和呕吐。这些妇女注意到焦虑和烦躁的感觉增加。如果在多化疗的第一个疗程后，一些患者随着LP激活而出现AOS活性的代偿性升高，则在治疗过程中，他们表现出AOS电位的耗尽。多化疗过程导致以下数据：S值增加20.6%，tgα降低-51.5%，Imax增加一倍（表II）。

免疫图显示CD 4+和CD38 +细胞逐渐减少。CD 38+细胞内容物无明显变化。CD95+细胞趋于增加。免疫球蛋白的浓度降低到正常范围的下限。

血液生化分析显示葡萄糖、尿素丙氨酸和天冬氨酸活性水平逐渐升高，总胆红素、直接胆红素和间接胆红素增加（表III）。血图显示白细胞和淋巴细胞减少，贫血的事件。在某些情况下，必须停止治疗过程，并施用额外的解毒和血液纠正药物。

结论

所接受的结果为臭氧疗法在乳腺癌的复杂治疗中的有效性提供了深刻的证据。臭氧疗法的使用使得显着降低化疗准备的全身非特异性副作用的发生率成为可能，并改善治疗过程中肿瘤患者的生活质量。医用臭氧可以提高AOS活性并使LP过程正常化。臭氧免疫建模效果在免疫状态指数的校正中显现出来，从而消除了药物免疫调节剂的使用并减少了感染并发症的数量。白细胞造影参数的正常化确保了循环细胞抑制治疗的完整过程（没有中断的疗程或强制减少剂量）。

改善氧化还原过程和微循环产量，以减少细胞抑制剂的肝毒性和心脏毒性，消除或减少伴随治疗的剂量，使生化血液分析正常化。

单独选择单剂量臭氧和彻底控制LP变化有助于防止氧化应激的发展，并使该方法在临床实践中安全且易于使用。