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山东疗器械有限公司
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| 当前位置：臭氧治疗仪 >> 新闻中心 >> 臭氧疗法用于癌症靶向治疗的新研究 |
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尽管在临床癌症治疗中取得了革命性的成就，但免疫检查点阻断方案对缺乏新抗原暴露的肿瘤的疗效仍然有限。在此，我们设计并合成了一种按需释放臭氧的微波控制的纳米系统，以专门在肿瘤组织中产生活性氧。通过利用iRGD修饰，合成的纳米系统可以特异性地富集在肿瘤微环境中，随后被肿瘤细胞内化。在低功率微波的触发下，臭氧从纳米载体中释放出来，抑制了体外和体内的肿瘤细胞生长。分子机制研究进一步揭示，释放的臭氧通过快速生成活性氧（如羟基）诱导细胞死亡。这种免疫性细胞死亡产生的肿瘤特异性新抗原促进了细胞毒性T淋巴细胞的浸润，这为免疫检查点阻断疗法提供了基础。在三阴性乳腺癌动物模型中，肿瘤特异性输送的臭氧明显改善了PD-1阻断抗体的系统性抗肿瘤疗效。值得注意的是，肿瘤局部封闭的微波控制释放避免了测试动物的系统性毒性。总之，我们的纳米系统为促进免疫检查点阻断治疗提供了一种新的可控策略，特别是在缺乏浸润性T淋巴细胞的肿瘤类型。
三阴性乳腺癌（TNBC）是预后最差的乳腺癌亚型，因为缺乏药物靶点，化疗是唯一可用的治疗方案[[1], [2], [3]]。与乳腺癌的其他亚型相比，TNBC的特点是非同义突变负担相对较重，肿瘤浸润淋巴细胞水平低，PD-L1表达密集[4,5]。免疫检查点阻断剂（ICB）单药治疗TNBC的疗效仍然有限[6,7]。抗PD-1治疗TNBC的效率低下，可能主要是由于缺乏基于T细胞的免疫反应的基础，包括肿瘤特异性抗原（TSA）的有效呈现，免疫抑制细胞（如M2巨噬细胞）的反应，以及细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的广泛浸润[8]。为了提高抗PD-1疗法的疗效，已经做出了详尽的努力，研究了实用的组合方案[9]。抗CTLA4、化疗和靶向治疗仍然是三个最常见的方案。然而，在抗CTLA4和抗PD-1的联合治疗过程中，观察到各种副作用[10,11]。至于与化疗的联合，从长远角度看，是否会损害免疫细胞仍是未知数[12]。目前，靶向治疗与抗PD-1治疗的各种组合，仍在测试之中。最近，提高ICB药物疗效的主要理由之一是通过肿瘤细胞的细胞溶解和TSA的释放来促进免疫性细胞死亡（ICD）[13]。通过向肿瘤提供自由基资源调节剂引入细胞内活性氧（ROS）是所有这些ICD增强策略中最可行的方法之一[14,15]。
氧气和过氧化氢是自然界中两种常见的自由基供体。直接补氧（高压氧治疗，HBOT）是一种改善ROS生产力的临床策略，主要用于或辅助治疗一系列缺氧或缺血性疾病，包括一氧化碳中毒[16]和肿瘤[17]。传统上，HBOT通过提高血氧水平和缓解缺氧来治疗疾病。当HBOT与放疗协同作用时，除了缓解肿瘤微环境的缺氧外，还能产生氧固定作用，使放疗增敏[18]。检测辐照联合HBOT疗效的临床试验报告了令人满意的肿瘤控制率，尤其是头颈部鳞状细胞癌（NCT00474825）和转移性脑瘤（NCT01850563）[19]。然而，由于高氧造成的系统性ROS过度产生可能导致氧化应激、压倒性的DNA损伤、代谢紊乱和内皮功能紊乱[20]。因此，据报道，HBOT与不良反应的风险有关，包括压力效应对耳朵、鼻窦和肺部的损害，近视的暂时恶化，幽闭恐惧症，以及氧中毒[21]。解决缺氧的另一种方法是开发装载氧气载体的纳米材料（如全氟碳和血红蛋白[22,23]），并直接进入肿瘤。然而，携氧能力和输氧量是有限的。
过氧化氢是另一种自由基资源，普遍用于引入基于Fenton或Fenton-like反应的ROS。在一项I期临床试验（NCT02757651）中，瘤内注射过氧化氢和透明质酸钠凝胶的混合物加上照射，呈现出令人满意的效率和安全性[24]。然而，过氧化氢的局部给药阻碍了其临床应用，如治疗深部内脏肿瘤或多灶性肿瘤。尽管各种新型纳米载体负载的过氧化氢显示出产生ROS的高效率，但自发泄漏引起的严重毒性限制了其系统性应用。因此，具有安全的按需递送系统的强效ROS供体是非常理想的。
在这项研究中，我们设计并合成了携带臭氧（O3）的纳米粒子，使用聚（乳酸-乙二醇）（PLGA）包裹富含O3的全氟萘烷（PFD）载体，并以iRGD（iPPO）进行修饰。在这种创新的载体中，O3可以长期稳定地储存，很少泄漏，并在静脉注射后在肿瘤组织中积累。粒子内化到肿瘤细胞后，低能量的微波（MW）推动了PFD中O3的释放，而不会对周围的正常组织造成热损伤，同时加速了其分解，导致了羟基自由基的爆炸性生成[25]。细胞内丰富的羟基自由基反过来诱导ICD，从而促进基于T细胞的抗肿瘤免疫反应。值得注意的是，MW的按需O3控释系统能协同增强ICB药剂对TNBC的抗肿瘤功效。
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